談談凍干機過濾器濾芯完整性檢測方法

談談凍干機過濾器濾芯完整性檢測方法
凍干機過濾器濾芯完整性檢測方法探究，以下內(nèi)容采集自網(wǎng)絡，感謝分享。
一、法規(guī)對過濾器完整性的要求
1、我國GMP（2010版）對過濾器完整性的要求
我國GMP（2010版）附錄第四十二條明確規(guī)定：進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經(jīng)過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。
我國GMP對于過濾器濾芯的完整性檢測沒有明確規(guī)定是滅菌前檢測還是滅菌后檢測，是使用前檢測還是使用后檢測。目前，對于實際藥品生產(chǎn)而言，建議在一批藥品生產(chǎn)結束后、滅菌前檢測過濾器濾芯的完整性，這樣既符合GMP要求，操作又相對簡單，可以判斷每一批產(chǎn)品的無菌性是否得到保障。
2、歐盟GMP對過濾器完整性的要求
歐盟GMP（2008版）無菌藥品附錄1要求：除菌過濾膜應該在使用前及使用后立即采取合適的方法確認其完整性，可以采用起泡點、擴散流或壓力保持的方法。
在歐盟GMP2017年修訂稿中，明確要求對于非最終滅菌的藥品，要求在線進行過濾器完整性檢測，以防止任何對產(chǎn)品質(zhì)量下降的不良影響。
3、FDA（Food andDrug）頒布的cGMP對過濾器完整性的要求
FDA對于過濾器完整性也有明確要求：完整性測試可以在過濾前進行，并應當在過濾后進行日常測試。過濾后，通過完整性測試，檢測過濾過程中可能出現(xiàn)的泄漏或破損是非常重要的。可見，F(xiàn)DA也強調(diào)對于過濾器完整性檢測的重要性。
4、 PDA對過濾器完整性的要求
PDA也明確規(guī)定：在過濾的前后需要對過濾器完整性進行檢測。現(xiàn)行的GMP要求過濾器及過濾系統(tǒng)在使用前及使用后均需要進行完整性測試。
5、WHO（World HealthOrganization）對過濾器完整性的要求
WHO無菌藥品附件6中明確規(guī)定：過濾器使用前應進行過濾器的完整性測試，使用后應立即采用適當?shù)姆椒ǎ缙鹋蔹c、擴散流速或壓力保持法檢驗其完整性。
綜合上述各種法規(guī)要求，法規(guī)對于過濾器的完整性檢測都有明確規(guī)定，雖然要求測試的時間點稍有區(qū)別，但是都強調(diào)需要檢測過濾器的完整性，可見過濾器完整性對于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要性。
二、過濾器完整性的檢測方法
1、過濾器濾芯的分類
凍干機過濾器濾芯按照形式劃分，主要分為膜式濾芯和非膜式濾芯；按照過濾器品牌主要有Pall,MILLIPORE以及一些國產(chǎn)品牌日泰等；按照濾芯材料與水的關系劃分，主要分為親水性濾芯和疏水性濾芯。其中，親水性濾芯的材料主要用于水或水/有機溶液混合的過濾和非最終滅菌產(chǎn)品料液的除菌過濾；疏水性濾芯的材料是通過水被截流或“引導"進入濾膜。一般而言，水不容易通過疏水性濾芯，主要用于溶劑、酸、堿和化學品（乙醇、甲醇、丙酮等）的過濾，罐/設備/容器呼吸器，工藝所需要的無菌空氣、無菌氮氣、發(fā)酵進氣和排氣的過濾。
凍干機過濾器濾芯按照材質(zhì)劃分，主要有醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、混合纖維素酯、聚丙烯（PP）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚醚砜（PES）、聚酰胺（尼龍）等材質(zhì)。各種不同材質(zhì)的濾芯比較如表1所示。
2、不同濾芯的完整性檢測方法
完整性檢測方法主要有破壞性完整性檢測法和非破壞性檢測法。對于無菌生產(chǎn)使用的過濾器，一般不適合使用破壞性完整性檢測，一般都使用非破壞性的過濾器完整性檢測方法。
目前藥廠認同的過濾器完整性檢測設備主要有PALL完整性檢測儀和MILLIPORE完整性檢測儀，并且PALL完整性檢測儀的應用廣泛度要高于MILLIPORE完整性檢測儀。完整性檢測的方法一般主要有起泡點、水侵入、前進流。其中，起泡點法一般適用于親水性的濾芯；水侵入法一般適用于疏水性的濾芯；水侵入法的優(yōu)點是適用于注射用水，容易干燥，不容易引入雜質(zhì)和污染。
三、過濾器在凍干機中的運用
1、進氣復壓系統(tǒng)過濾器
進氣復壓系統(tǒng)過濾器適用于過濾潔凈空氣和氮氣，確保進入凍干機箱內(nèi)的氣體是潔凈和無菌的。一般使用兩個過濾器，按照新版GMP要求，建議使用兩個過濾器串聯(lián)，發(fā)揮雙重保險的作用。
2、小門充氣過濾器
自動進出料的凍干機（包括目前沒有配備自動進出料系統(tǒng)，但是凍干機已經(jīng)預留了與自動進出料系統(tǒng)對接的小門的凍干機）、半自動進料的凍干機均有小門，用于進出物料。
小門上有M型密封圈和0型密封圈兩種。其中，M型密封圈在清洗和滅菌過程中，通過充氣來保持箱體和小門的密封效果；O型密封圈的密封可保證真空狀態(tài)時小門與箱體的密封性。M型密封圈由于充入密封圈的氣體或多或少泄漏進入凍干箱（絕對不泄露是不存在的），因此充入小門的氣體也需要進行無菌過濾，保證氣體的無菌性。由于小門充氣只是在清洗和滅菌過程中，產(chǎn)品凍干過程中并不需要給小門充氣，因此，小門充氣過濾器對于產(chǎn)品無菌性的影響相比進氣復壓系統(tǒng)過濾器的影響小。
3、外置CIP清洗站水罐的呼吸器
外置CIP水罐用于儲存清洗用水（PW或WFI）。外置CIP清洗站的好處是可以提高清洗的水壓，確保清洗效果。PW或WFI注入外置CIP水罐的時候，需要將罐中的空氣排出，這時候呼吸器的電磁閥打開，排出水罐中的空氣。在清洗及水罐液位下降過程中，呼吸器的電磁閥也打開，外面的空氣通過呼吸器進入罐體，維持水罐中壓力與大氣壓平衡。由于水罐進水的過程中，呼吸器需要排氣，而具有壓力的PW或WFI進入水罐的時候，會有水花濺起，這時候呼吸器就會被水浸濕，如果不及時滅菌干燥，就會導致過濾器中的微生物滋生。因此，該呼吸器需要進行完整性檢測，并且能夠滅菌和干燥，保持過濾器濾芯的干燥，確保進入外置CIP水罐的氣體無菌。
四、PALL驗證儀在凍干機過濾器完整性檢測中的運用
根據(jù)法規(guī)對于過濾器完整性檢測的明確要求，上述過濾器均需要進行完整性檢測。目前，藥廠通用的完整性檢測設備有PALL完整性檢測儀、MILLPORE完整性檢測儀，其他設備也可以檢測濾芯完整性，但是認可度等各方面遠遠比不上PALL和MILLPORE這兩種品牌的完整性檢測儀。經(jīng)過前面分析，凍干機上的進氣復壓系統(tǒng)、帶小門的充氣系統(tǒng)、外置CIP的呼吸器都需要進行完整性檢測。
凍干機上所使用的過濾器材質(zhì)均為聚四氟乙烯，屬疏水性材質(zhì)。前進流、起泡點、水侵入等方法均可以用來檢測這種濾芯的完整性。由于水侵入測試方法在測試時需要濾芯注滿純化水或者注射用水，不用引入乙醇或者氣體有機溶劑潤濕濾芯，而且純化水或者注射用水浸潤過的濾芯比較容易干燥，故比較推薦使用水侵入測試方法對凍干機上的過濾器進行完整性檢測。
凍干機在線水侵入測試的步驟主要包括：（1）給水罐注滿水；（2）對系統(tǒng)進行保壓，確保系統(tǒng)不泄漏；（3）進水潤濕濾芯，水從上游進入濾芯，充滿濾殼，確保濾芯被*潤濕；（4）完整性檢測儀對濾芯進行完整性檢測，出具檢測報告；（5）排出浸潤濾芯的水；（6）對濾芯進行干燥。
1、進氣復壓系統(tǒng)過濾器完整性檢測
凍干機的進氣復壓系統(tǒng)過濾器品牌目前醫(yī)藥行業(yè)里面認可度比較高的也是PALL過濾器或MILLIPORE過濾器，材質(zhì)主要是聚四氟乙烯，屬疏水性材質(zhì)。
凍干機的進氣復壓系統(tǒng)過濾器系統(tǒng)分為1個過濾器和2個過濾器兩種。GMP比較推薦的是2個過濾器串聯(lián)，這樣2個過濾器同時壞掉的可能性非常低，可以大大降低因過濾器損壞導致的無菌性遭破壞的風險。無論是1個過濾器，還是2個過濾器，均可以設計成為在線完整性檢測，也可以設計成為離線完整性檢測。
2、小門充氣過濾器的完整性檢測
凍干機的小門充氣過濾器品牌目前醫(yī)藥行業(yè)里面認可度比較高的也是PALL過濾器或MILLIPORE過濾器，材質(zhì)主要是聚四氟乙烯，是疏水性的材質(zhì)。
由于將小門充氣過濾器設計成在線完整性檢測相對比較復雜，故目前一般都是采用離線檢測的方法，一般可以采用水侵入的完整性測試方法。
3、外置CIP呼吸器的完整性檢測
外置CIP呼吸器品牌目前醫(yī)藥行業(yè)里面認可度比較高的也是PALL過濾器或MILLIPORE過濾器，材質(zhì)主要是聚四氟乙烯，屬疏水性材質(zhì)。
外置CIP呼吸器的完整性測試完成以后，和外置CIP水罐一起進行在線滅菌測試，測試完成以后，啟動過濾器的電加熱，將過濾器干燥，確保過濾器不再滋生微生物。